--- title: "Кетамин и эскетамин для лечения униполярной депрессии у взрослых — применение и побочные эффекты" tags: - депрессия - психиатрия - UpToDate category: "Аффективные расстройства и депрессия" hub: "[[🌧️ Аффективные расстройства и депрессия]]" --- # Кетамин и эскетамин для лечения униполярной депрессии у взрослых — применение и побочные эффекты > **Раздел:** [[🌧️ Аффективные расстройства и депрессия]] > **Статус:** Доказательная медицина (UpToDate) --- Авторы:Майкл Тейз, доктор медициныК. Райан Коннолли, доктор медицины, магистр Редактор раздела:Питер П. Рой-Бирн, доктор медицины Заместитель редактора:Дэвид Соломон, доктор медицины Все темы обновляются по мере появления новых доказательств и завершения процесса рецензирования.Обзор литературы актуальен до: ВВЕДЕНИЕ — Кетамин — стандартный анестетик, который также вводят при обезболивании и седации [1,2]. Кроме того, кетамин и эскетамин могут быстро облегчить резистентную к лечению униполярную депрессию, включая суицидальные мысли [3-7]. В результате использование кетамина для лечения резистентной к лечению депрессии увеличилось [8,9], и эскетамин одобрен для лечения депрессии Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США и Европейским агентством по лекарственным средствам [10,11]. В этой теме рассматриваются назначение и побочные эффекты кетамина и эскетамина у пациентов с депрессией, устойчивой к лечению. Информация соответствует нескольким руководящим принципам практики, включая рекомендации Американской психиатрической ассоциации [5,7,12]. Отдельные темы обсуждают оценку, лечение и прогноз резистентной депрессии, а также использование кетамина для индуцирования общей анестезии и лечения острой боли. ● (См. «Резистентная к лечению униполярная большая депрессия (большое депрессивное расстройство) у взрослых».) ● (См. «Лечение тяжелой депрессии, устойчивой к лечению тяжёлой депрессии у взрослых».) ● (См. раздел «Общая анестезия: внутривенные индукционные препараты», раздел о «Кетамин».) ● (См. раздел «Неопиоидная фармакотерапия при острой боли у взрослых», раздел «Кетамин».) ХИМИЧЕСКАЯ СТРУКТУРА И ОТНОСИТЕЛЬНАЯ СИЛА — Кетамин — это рацемическая смесь двух энантиомера — S-кетамина (эскетамин) и R-кетамина, которые являются зеркальными отражениями друг друга и, следовательно, не идентичны тем, что их нельзя наложить друг на друга (подобно рукам) [13,14]. Поскольку кетамин и эскетамин — разные молекулы, их физиологические и клинические эффекты могут различаться. Например, эскетамин может быть сильнее кетамин при лечении тяжёлой депрессии. В одном рандомизированном исследовании внутривенный эскетамин 0,2 мг/кг оказался выше плацебо [15]. Для сравнения, два других рандомизированных исследования показали, что польза внутривенного кетамина 0,2 мг/кг и плацебо сопоставимая [16,17]. МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ — Несколько исследований показывают, что кетамин обладает сродством к нескольким рецепторам [2,18], но механизм действия быстрого антидепрессантного эффекта кетамина и эскетамина не установлен [1]. Одна из гипотез состоит в том, что препарат связывается или вторично влияет на различные типы рецепторов, вызывающих каскадные эффекты [18]. Рецепторы, которые могут быть вовлечены, включают следующие: ●Рецептор N-метил-D-аспартата (NMDA ) — кетамин и эскетамин являются антагонистами NMDA, но эскетамин, по-видимому, обладает большей аффинностью к рецептору NMDA [2,12,17,19-22]. Считается, что блокада рецепторов на тормозных интернейронах в префронтальной коре вызывает дезингибиторизацию и ускоряет глутаматергическую передачу. ●Рецептор альфа-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазола пропионовой кислоты (AMPA) – Другая гипотеза заключается в том, что метаболиты кетамина могут активировать рецепторы AMPA [12,20,22,23]. ●Опиоидный рецептор — кетамин является агонистом опиоидных рецепторов [2,8,24-26]. В нескольких рандомизированных исследованиях улучшение депрессии наблюдалось меньше у пациентов, получавших налтрексон (антагонист опиоидных рецепторов) до инфузий кетамина, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо [27,28]. Другие исследования изучали механизм действия кетамина на уровне структур мозга. Например, функциональные нейровизуализированные исследования у пациентов с депрессией, устойчивой к лечению, показывают, что кетамин может улучшать депрессию, активируя переднюю поясную кору [29] и увеличивая связность между инсулой и сетью режима по умолчанию. КЕТАМИН Администрация Среда — Мы рекомендуем анестезиологам вводить внутривенный кетамин в академических больничных условиях в сотрудничестве с психиатрами, которые имеют опыт диагностики депрессии, устойчивой к лечению, и осведомлены о противопоказаниях кетамина; Кроме того, психиатры могут получить информированное согласие на кетамин и предоставлять дополнительные терапии, такие как традиционные антидепрессанты и психотерапия [30-32]. Больничные учреждения предпочтительнее самостоятельных амбулаторных клиник, где лечение проводят клиницисты в отсутствие психиатров [8]. Кроме того, мы рекомендуем не выдавать пероральный кетамин для употребления дома из-за риска неправильного использования и отвлечения. (См. раздел «Долгосрочная перспектива » ниже.) Относительно широкая доступность кетамина отчасти объясняется отсутствием обязательной программы по безопасности лекарств, такой как для эскетамина, называемой Стратегией оценки и снижения рисков [20]. (См. раздел «Обстановка » ниже.) Мы также рекомендуем, чтобы учреждения, занимающиеся устойчивой к лечению депрессией, имели внутривенный кетамин и интраназальный эскетамин и позволили пациенту выбрать один из них. Родственная адваХарактеристики каждого препарата обсуждаются отдельно. (См. «Лечение тяжелой депрессии, устойчивой к лечению у взрослых».) Маршрут (формулировка) ●**Предпочтительный способ** — Мы рекомендуем внутривенное введение кетамина при депрессии, устойчивой к лечению, что соответствует практическим рекомендациям и рандомизированным исследованиям, показывающим его эффективность [2,7,12,22,25,33]. Однако оптимальный способ использования кетамина при депрессии, устойчивой к лечению, пока не установлен [7,22,34]. После введения пациентов проводят наблюдение. (См. раздел «Мониторинг » ниже.) ●**Альтернативы** – Другие формулы включают внутримышечный, интраназальный, пероральный, подкожный и сублингвальный кетамин, но доказательства эффективности этих формул менее надёжны, чем для инфузий кетамина [2,7,12,21,22,25,33,35-37]. Чтобы снизить риск побочных эффектов от этих других препаратов, их назначают только специалисты, специалисты по их применению при депрессии [12]. Кроме того, эти клиницисты должны быть связаны с центрами третичной медицинской помощи на случай необходимости госпитализации. Среди внутривенных формул биодоступность широко варьируется [12]. Метод введения также влияет на комфорт и удобство пациента, концентрацию сыворотки и продолжительность действия [33,34]. В качестве примеров: •Интраназальное — Интраназальная доставка может быть проблематичной из-за проблем с носовой полостью, затрудняющих введение или всасывание (например, воспаление слизистой или искривлённая перегородка), а также из-за трудностей с самообслуживанием пациента [38-40]. •Перорально — Пероральные формулы кетамина относительно удобны. Однако биодоступность составляет всего 17 процентов благодаря первичному метаболизму [12,21], время до начала действия дольше по сравнению с внутривенным кетамином [21], и некоторые, но не все исследования показывают, что пероральный кетамин имеет неприятный вкус [12,33]. Кроме того, пероральные формулы более подвержены неправильному использованию и отклонению [21]. В настоящее время доступные пероральные формулы кетамина также имеют ограниченную продолжительность действия [33]. Однако экспериментальная пероральная формула с пролонгированным выпуском, по-видимому, обеспечивает более устойчивую пользу. 13-недельное рандомизированное исследование с открытой маркировкой показало, что среди пациентов, реагировавших на острое лечение с пролонгированным высвобождением перорального кетамина и получавших поддерживающее лечение, рецидив наблюдался у меньшего числа пациентов с кетамином, чем при плацебо (44 против 70 процентов; коэффициент вероятностей 0,3, 95% ДИ 0,1-0,9) [41]. Ограниченные исследования, сравнивающие различные методы введения, включают рандомизированное исследование с открытой меткой (n = 27), в котором было установлено, что ответ на одноразовую дозу кетамина , введённый внутривенно или внутримышечно, был сопоставимым [42]. Доза — Доза кетамина при депрессии, устойчивой к лечению, варьируется в зависимости от пути и частоты применения [33,34]. Для любого конкретного способа введения не установлена одна доза среди различных протестируемых доз. Внутривенное — При депрессии, устойчивой к лечению, при лечении внутривенного кетамина, мы рекомендуем вводить 0,5 мг/кг массы тела в течение 40 минут, основываясь на нескольких рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях [7,12,22,43]. Кроме того, многочисленные исследования, сравнивающие разные дозы одной инфузии дополнительного кетамина, показывают, что предпочтительная доза составляет 0,5 мг/кг массы тела: ●Одно исследование случайным образом назначило 99 пациентов на мидазолам или четыре разные дозы кетамина [16]. Кетамин 0,5 мг/кг и 1 мг/кг были выше мидазолама, тогда как кетамин 0,1 мг/кг и 0,2 мг/кг — нет. Эффективность двух самых высоких доз была сопоставимой, но диссоциация и повышенное артериальное давление во время инфузии выглядели хуже, если кетамин — 1 мг/кг, чем 0,5 мг/кг. ●Другое исследование (n = 71) показало, что улучшение было выше при приеме кетамина 0,5 мг/кг по сравнению с плацебо, тогда как кетамин 0,2 мг/кг и плацебо были сопоставимы [17]. Однако корректировка дозы может быть уместна для пациентов [5]: ●Не реагирует на 0,5 мг/кг — Доза 0,75 или 1 мг/кг может быть подходящей для пациентов, не реагирующей на 0,5 мг/кг [33]. ●Ожирение – Для пациентов с ожирением, согласно индексу массы тела ≥30 кг/м² (калькулятор 1), ограниченные данные свидетельствуют о том, что дозу может быть безопаснее рассчитывать исходя из идеального веса тела, а не фактического веса. В объединённом анализе трёх рандомизированных исследований, включавших 97 пациентов, получивших всего 205 инфузий (0,5 мг/кг за 40 минут), временное артериальное давление >180/100 мм рт.ст.) или пульс >110 ударов в минуту) чаще встречалось у пациентов с ожирением и тех, кто получал большие средние дозы кетамина [44]. Хотя стандартная продолжительность инфузии, по-видимому, составляет 40 минут [5], длительность в разных исследованиях варьировалась от 2 до 100 минут [33]. Относительно более медленные показатели могут смягчить седацию и другие побочные эффекты. Ожидаемая максимальная концентрация кетамина в сыворотке 0,5 мг/кг за 40 минут варьируется от 70 до 200 нг/мл [5]. Внутривенная доза, применяемая при депрессии, обычно меньше, чем для индукции общей анестезии. (См. раздел «Общая анестезия: внутривенные индукционные агенты», раздел «Дозирование».) Другие формулы — Доза перорального и интраназального кетамина следующая: ● **Пероральное** — в одном небольшом рандомизированном исследовании, сравнившем кетамин с плацебо, дозыE кетамина составляла 1 мг/кг массы тела [35]. Тем не менее, оптимальная доза перорального кетамина для лечения резистентной депрессии остаётся неопределённой. ● **Интраназальный** – предпочтительная доза интраназального кетамина при резистентной к лечению депрессии не установлена. В двух небольших рандомизированных исследованиях доза кетамина составляла 50 мг [37,45]. Частота ●**Внутривенное** – при острой резистентной к лечению депрессии мы рекомендуем вводить внутривенный кетамин 0,5 мг/кг два раза в неделю [7,43]. Несколько рандомизированных исследований, давших препарат только один раз, показали, что польза, по-видимому, уменьшалась в течение следующей недели. Кроме того, шестинедельное исследование сравнивало две против трёх инфузий кетамина в неделю и показало, что улучшение депрессии в обеих группах сопоставимо [46]. Однако частота острых инфузий кетамина не стандартизирована [34], и три инфузии в неделю являются разумной альтернативой, особенно для пациентов с недостаточным ответом на две инфузии в неделю [12]. Лечение проводится в течение четырех недель. Впоследствии следует оценить его пользу для определения необходимости продолжающегося лечения. ● **Пероральное** – Количество раз в неделю введения кетамина в неделю при депрессии, устойчивой к лечению, не установлено. В одном рандомизированном исследовании вводили кетамин 1 мг/кг три раза в неделю из-за низкой и вариативной биодоступности перорального кетамина [35]. ●**Интраназальное** – Два рандомизированных исследования ввели одну дозу интраназального кетамина [37,45]. Мониторинг — Клиницисты должны оценивать следующие клинические параметры перед введением кетамина для установления исходного уровня и после его введения не менее одного часа [12,22]: ●Психическое состояние – У многих пациентов развиваются диссоциативные симптомы, такие как деперсонализация (например, ощущение отстранённости от самого себя), дереализация (например, ощущение отстранённости от окружающей среды), либо психотомиметические эффекты (например, нарушения восприятия). ●Артериальное давление и частота сердечных сокращений – Перед введением кетамина, если давление повышено (например, систолическое >140 мм рт.ст.) или диастолическое >90 мм рт.ст.), или частота сердечных сокращений (например, >100 ударов в минуту), и повышение представляет серьёзный риск, препарат не должен вводить. Во время введения, если систолическое давление >160 мм рт.ст., диастолическое давление >100 мм рт.ст., или частота сердечных сокращений повышена (например, >100 ударов в минуту), инфузию следует приостановить до тех пор, пока давление и частота сердечных сокращений не превысят эти пороги. ●Респираторный статус, включая пульсоксиметрию. Параллельные медикаменты — Клиницисты, назначающие кетамин , должны пересмотреть текущий рецепт, безрецептурные и комплементарные или альтернативные препараты пациента и внести корректировки в зависимости от взаимодействия лекарств и лекарственных средств. Кетамин метаболизируется преимущественно ферментами печёночного цитохрома P450, 2B6 и 3A4 [47]. Сопутствующие препараты, индуцирующие эти ферменты, могут снижать воздействие кетамина, тогда как препараты, подавляющие ферменты, могут увеличивать воздействие. Специфические взаимодействия кетамина с другими препаратами могут быть определены с помощью программы лекарственных взаимодействий , включённой в UpToDate. Похоже, кетамин можно использовать одновременно с большинством стандартных антидепрессантов без снижения эффективности и усиления побочных эффектов [47]. В рандомизированных исследованиях кетамин применялся либо в виде монотерапии, либо дополнительной терапии к антидепрессантам и антипсихотикам [3,16,17,35,46,48-50]. Однако мы рекомендуем не принимать параллельные бензодиазепины, если седация проблематично. Небольшие наблюдательные исследования сообщают, что сопутствующие бензодиазепины могут мешать реакции на кетамин [51,52], и одно рандомизированное исследование задержало бензодиазепины за 24 часа до инфузии кетамина [50]. Побочные эффекты — У пациентов с депрессией, устойчивой к лечению, побочные эффекты чаще встречаются при кетамине , чем при плацебо или активной контроли [25]. Однако большинство побочных эффектов проходят спонтанно и не приводят к прекращению лечения. Некоторые побочные эффекты, такие как психотомиметические эффекты, могут проявляться чаще при кетамине, чем при эскетамине [13]. Однако не было опубликовано прямых исследований, сравнивающих эти два препарата. Краткосрочный — При депрессии, устойчивой к лечению, кратковременный кетамин (например, ≤30 дней) обычно безопасен и хорошо переносится [8,33,44,53]. Например, объединённый анализ трёх рандомизированных исследований показал, что при 205 инфузиях кетамина досрочное прекращение приёма из-за побочных эффектов (например, тревоги, гипертонии или гипотензии) произошло у 2 процентов [44]. У пациентов с депрессией, устойчивой к лечению, которые получают внутривенный кетамин, побочные эффекты достигают пика в течение двух часов [1]. В краткосрочных исследованиях временные побочные эффекты включали: ●**Диссоциация и психотомиметические эффекты** – Обзор 60 исследований с почти 900 пациентами показал, что диссоциация и психотомиметические эффекты были частыми [25]. Например, в четырёхнедельном рандомизированном исследовании (n = 34 пациента) диссоциация из-за кетамина или плацебо наблюдалась у 28 и 0 процентов [46]. Кроме того, диссоциация и психотомиметические эффекты, по-видимому, проявляются чаще при внутривенном кетамине, чем при внутривенном кетамине [25]. Рандомизированные исследования, которые обычно вводили одну внутривенную дозу кетамина, показывают, что кетамин вызывает значительные, клинически сильные диссоциативные и психотомиметические эффекты на 40–60 минутахs после начала инфузии, которая затем прошла в течение четырёх часов [3,8,46,48,50,54]. В одном исследовании, где повторялись инфузии до четырёх недель, интенсивность диссоциативных симптомов, по-видимому, снижалась при повторных инфузиях [46]. Результаты другого исследования показывают, что диссоциация происходит по принципу доза-реакция. (См. выше «внутривенное ».) Кетамин противопоказан при психотической депрессии. В нескольких рандомизированных исследованиях, изучавших кетамин для лечения резистентной к лечению депрессии, пациенты с психотическими признаками были исключены [16,17,35,44-46,50,55]. ● **Сердечно-сосудистая** – Обзор 60 исследований показал, что почти 40 процентов исследований описывают сердечно-сосудистые изменения [25], которые могут представлять риск для пациентов с сердечно-сосудистыми или цереброваскулярными заболеваниями [21]. В рандомизированных исследованиях, которые обычно вводили одну внутривенную дозу кетамина, гемодинамические эффекты включали ограниченное по времени повышение артериального давления и частоты сердечных сокращений, которые обычно нормализовались в течение одного-четырёх часов [21]: •Систолическое артериальное давление – Среднее повышение систолического давления варьировалось от 8 до 20 мм рт. ст. в течение 40 минут после инфузии [3,17,44,50]. •Диастолическое артериальное давление — среднее повышение составляло от 8 до 13 мм рт. ст. в течение 40 минут после инфузии [17,44,50]. •Пульс — средний пульс увеличился на девять ударов в минуту в течение двух часов после инфузии [17]. Повышенное давление и пульс, по-видимому, проявляются при высоких дозах в зависимости от дозы. (См. выше «внутривенное ».) Дополнительные сердечно-сосудистые изменения, которые могут возникнуть, включают боль или давление в груди, а также сердцебиение, которые обычно проходят в течение 90 минут после приема кетамина [25]. ●**Прочие** – Другие распространённые, временные побочные эффекты кетамина в рандомизированных исследованиях включали [46,50,56]: •Тревога •Затуманенное зрение •Головокружение •Головная боль •Тошнота или рвота Временные побочные эффекты внутривенного кетамина у пациентов с депрессией, устойчивой к лечению, проявлялись при субанестетических дозах. Побочные эффекты внутривенного кетамина для использования в качестве общей анестезии (таблица 1) обсуждаются отдельно. (См. раздел «Отравление кетамином», раздел «Побочные эффекты после терапевтического применения» и «Общая анестезия: внутривенные индукционные агенты», раздел «Недостатки и побочные эффекты».) Долгосрочное — Длительное многократное употребление кетамина может привести к: ●**Злоупотребление и зависимость** – кетамин может действовать как временное опьянение/эйфориальное/галлюциногенное вещество и подвержен злоупотреблению, зависимости и развлечению как запрещённый рекреационный наркотик (уличное название «Special K») [5,43,57,58]. Таким образом, несколько рандомизированных исследований, изучающих кетамин при лечении депрессии, устойчивой к лечению, исключили пациентов с расстройствами, связанными с веществами и зависимостью [17,35,44,46,50,55]. (См. раздел «Отравление кетамином», раздел «Побочные эффекты после незаконного использования».) В клинических случаях описано неправильное использование кетамина и расстройство, связанное с употреблением кетамина у пациентов с депрессией [24,59]. Потенциал злоупотребления и зависимости вызвал опасения по поводу вводящей в заблуждение прямой рекламы амбулаторных клиник для лечения кетамином [60]. Потенциал злоупотребления кетамином может быть связан с его структурным сходством с фенциклидином и его агонистической активностью на опиоидных рецепторах [2,8,24,25]. (См. выше «Механизм действия ».) ●**Нейротоксичность** – Наблюдательные исследования у злоупотребляющих кетамином выявили неблагоприятные эффекты на структуру и функцию мозга, особенно при высоких дозах (например, более 1 г в день) [3,8,20,21,25]. Потенциально нейротоксичные дозы могут применяться в некоторых клинических условиях сообщества [20]. Нейротоксичность кетамина включает когнитивные нарушения кратко- и долгосрочной памяти, особенно эпизодической и семантической памяти [20]. Другие дефициты связаны с вниманием, исполнительными функциями и словесной беглостью. Однако некоторые дефициты могут быть обратимы при устойчивом и ограниченном использовании. Исследования нейровизуализации выявили структурные и функциональные аномалии мозга в областях, связанных с памятью и исполнительными функциями [20]. Побочные эффекты включают уменьшение объёма серого вещества, снижение целостности белого вещества и меньшую таламокортикальную и кортикокортичную связность [61]. ●**Токсичность мочевого пузыря** – злоупотребление кетамином связано с множественными уропатиями, такими как стриктуры уретры, что может потребовать хирургического вмешательства [5,21,25,58,62,63]. ● **Гепатоксичность** – злоупотребление кетамином связано с гепатобилиарной дисфункцией, которая чаще всего проявляется в виде холестатического паттерна [10,25]. Кроме того, сообщалось о расширении желчных артеров. ЭСКЕТАМИН — Эскетамин изначально был одобрен как дополнение к стандартному антидепрессанту; впоследствии эскетамин был одобрен как монотерапия [10]. Администрация Настройка — В США интраназальный эскетамин доступен только через программу оценки риска и стратегии снижения риска, в рамках которой препарат продаётся в сертифицированные медицинские кабинеты для конкретных пациентов, зарегистрированных в реестре [10]. Программа направлена на обеспечение безопасности в отношении побочных эффектов и предотвращение неправильного использования и отклонения [43]. Пациенты самостоятельно вводят препарат в кабинете, так как он хранится под замком и не разрешается покидать офис. После введения пациентов проводят наблюдение. (См. раздел «Мониторинг » ниже.) Мы также рекомендуем, чтобы учреждения, управляющие резистентной к лечению депрессией, имели как интраназальный эскетамин , так и внутривенный кетамин, а также позволяли пациенту выбрать один из них. Относительные преимущества каждого препарата обсуждаются отдельно. (См. «Лечение тяжелой депрессии, устойчивой к лечению у взрослых».) Путь (формула) — эскетамин обычно вводится самостоятельно в виде назального спрея. Доза — доза интраназального эскетамина при резистентной к лечению депрессии на первый день лечения составляет 56 или 84 мг [10]; Обычно мы начинаем с 56 мг [7]. Последующие дозы составляют 56 мг или 84 мг, в зависимости от эффективности и переносимости. Для острых суицидальных мыслей или поведения у взрослых с униполярной большой депрессией доза эскетамина составляет 84 мг [10]. Дозу можно снизить до 56 мг в зависимости от переносимости. Частота — рекомендуемая частота интраназального эскетамина при острой, устойчивой к лечению депрессии составляет два раза в неделю в течение четырёх недель [10,43]. Впоследствии следует оценить его пользу для определения необходимости продолжающегося лечения. Мониторинг — Клиницисты должны оценивать психическое состояние пациента, артериальное давление и дыхательные состояния перед введением эскетамина для установления исходного уровня и после его применения не менее двух часов [10]: ●Психическое состояние – У многих пациентов развивается седация, которая может длиться, а также другие изменения психического состояния. ●Артериальное давление — Перед введением эскетамина, если давление повышено (например, систолическое >140 мм рт. ст.) или диастолическое >90 мм рт.ст.), и повышение представляет серьёзный риск, препарат не следует вводить. После введения давление оценивается примерно через 40 минут после процедуры и далее, согласно указаниям, чтобы убедиться, что давление снижается и пациент стабилен. ●Респираторный статус, включая пульсоксиметрию. Параллельное применение медикаментов — Для лечения резистентной к лечению депрессии эскетамин применялся как монотерапию, так и в качестве дополнительной терапии с антидепрессантами [10,15,64,65]. Для лечения суицидальных мыслей у пациентов с униполярной большой депрессией эскетамин комбинируют с антидепрессантами. Если эскетамин вводится со следующими препаратами, могут возникнуть взаимодействия лекарственного препарата [10]: ●Бензодиазепины и опиоиды могут усиливать седацию. ●Стимуляторы, такие как амфетамины, метилфенидат, модафинил и армодафинил , могут повышать артериальное давление. ●Ингибиторы моноаминоксидазы могут повышать артериальное давление. Специфические взаимодействия эскетамина с другими препаратами можно определить с помощью программы лекарственных взаимодействий , включённой в UpToDate. Безопасность — Хотя возникают опасения по поводу безопасности эскетамина при самоубийстве, доказательства указывают на безопасность препарата. В регистрационных испытаниях эскетамина у пациентов, получавших лечение эскетамином, произошло три самоубийства, ни у одного из которых не было истории суицидального поведения [58,66]. Самоубийства произошли через 4, 12 и 20 дней после прекращения приема эскетамина, и одна из гипотез гласит, что смерти были вызваны тяжёлыми реакциями отмены после прекращения приёма препарата. Однако обнадёживающие данные, свидетельствующие о том, что эскетамин не связан с суицидом, включая те, что связаны с реакциями отмены, включают следующее: ●Мета-анализ пяти рандомизированных исследований (n = 995) показал, что суицидальные мысли и поведение сопоставимы у пациентов, получавших эскетамин или плацебо [67]. ●Пятилетнее проспективное исследование изучало данные из различных источников, включая базу данных с более чем 58 000 пациентов, получивших почти 1,5 миллиона сеансов лечения эскетамином [68]. Число самоубийств у пациентов, лечившихся эскетамином (n = 70), было численно меньше фонового показателя у пациентов с депрессией, устойчивой к лечению. Кроме того, многие самоубийства, по-видимому, произошли во время острого лечения, что делает симптомы отмены маловероятной причиной. Побочные эффекты — Побочные эффекты, такие как психотомиметические эффекты, могут встречаться реже при эскетамине , чем при кетамине [13]. Однако не было опубликовано прямых исследований, сравнивающих эти два препарата. Побочные эффекты, которые, по-видимому, встречаются чаще при добавлении эскетамин вместо плацебо включают [10]: ●Тревожность — 13 против 6 процентов пациентов ●Повышенное давление — 10 против 3 процентов ●Диссоциация — 41 против 9 процентов ●Головокружение — 29 против 8 процентов ●Гипоэстезия — 18 против 2 процентов ●Опьянение (чувство опьянения) — 5 против 1 процента ●Вялость (усталость) — 11 против 5 процентов ●Тошнота — 28 против 9 процентов ●Седация (сонливость) — 23 против 9 процентов ●Головокружение – 23 против 3 процентов ●Рвота — 9 против 2 процентов Неправильное использование и отвлечение не являются проблемами, вызванными программой оценки и снижения рисков, которая помогает их предотвратить. (См. раздел «Обстановка » выше.) Хотя эскетамин является одним из двух энантиомеров, составляющих кетамин, длительное многократное применение эскетамина не обязательно приводит к тем же побочным эффектам, что наблюдаются при длительном применении кетамина. Например, длительное применение кетамина может привести к нейротоксичным эффектам, таким как когнитивные нарушения [20]. В отличие от этого, эскетамин, вводящий еженедельно или раз в две недели в течение многих лет, у пациентов с тяжёлой депрессией, по-видимому, поддерживает или немного улучшает когнитивные функции [10,20]. Долгосрочные побочные эффекты кетамина обсуждаются в других разделах этой темы. (См. раздел «Долгосрочная перспектива » выше.) ССЫЛКИ НА РУКОВОДСТВО ОБЩЕСТВА — Ссылки на общество и государственные рекомендации из выбранных стран и регионов мира предоставляются отдельно. (См. «Ссылки на руководство общества: депрессивные расстройства».) РЕЗЮМЕ И РЕКОМЕНДАЦИИ ●**Химическая структура** – кетамин представляет собой рацемическую смесь двух энантиомров: S-кетамина (эскетамин) и R-кетамина. (См. «Введение» выше и «Химическая структура и относительная мощность » выше.) ●**Механизм действия** – Хотя механизм быстрого антидепрессантного эффекта кетамина или эскетамина неизвестен, несколько исследований свидетельствуют о сродности кетамина с несколькими рецепторами. (См. выше «Механизм действия ».) ●**Кетамин** •**Введение** – Рандомизированные испытания внутривенного кетамина для лечения резистентной к лечению депрессии обычно проводились в академических больничных условиях, где психиатры сотрудничали с анестезиологами. (См. раздел «Обстановка » выше.) При использовании кетамина у пациентов с депрессией обычно вводят 0,5 мг/кг массы тела внутривенно в течение 40 минут. Изначально кетамин назначают два раза в неделю в течение четырёх недель, а затем вводят реже, в зависимости от реакции и переносимости. (См. «Внутривенное» выше и «Частота » выше.) Клиницисты должны оценить психическое состояние пациента, артериальное давление, частоту сердечных сокращений и дыхательные состояния перед введением кетамина для установления исходного уровня, а также после его введения не менее одного часа (см. раздел «Мониторинг » выше). • **Одновременные лекарства** — Похоже, кетамин можно использовать одновременно с большинством стандартных антидепрессантов без снижения его эффективности и усиления побочных эффектов. Однако сопутствующие бензодиазепины могут мешать ответу на кетамин. (См. выше раздел «Одновременные лекарства».) • **Побочные эффекты** – У пациентов с депрессией, устойчивой к лечению, побочные эффекты чаще встречаются при кетамине, чем при использовании плацебо или активных контролей. Побочные эффекты при краткосрочном использовании включают диссоциацию, психотомиметические эффекты и сердечно-сосудистые изменения, такие как повышение систолического и диастолического артериального давления и учащённый пульс; Большинство этих побочных эффектов быстро проходят. (См. «Краткосрочное» выше.) Однако кетамин может действовать как временное опьянение и подвержен злоупотреблению, зависимости и развлечению как запрещённый рекреационный наркотик. Длительное злоупотребление кетамином связано с нейротоксичностью, токсичностью мочевого пузыря и гепатотоксичностью. (См. раздел «Долгосрочная перспектива » выше.) ●**Эскетамин** •**Введение** – В Соединённых Штатах интраназальный эскетамин доступен только через программу оценки и стратегии снижения рисков, в рамках которой препарат продаётся в сертифицированные медицинские кабинеты для конкретных пациентов, зарегистрированных в реестре. Пациенты самостоятельно принимают препарат в кабинете, потому что ему запрещено покидать офис. (См. раздел «Обстановка » выше.) Эскетамин обычно применяется самостоятельно в виде назального спрея; Начальная доза при депрессии, устойчивой к лечению, составляет 56 мг, которую можно увеличить до 84 мг в зависимости от реакции и переносимости. Препарат изначально назначают два раза в неделю в течение четырёх недель; Впоследствии следует оценить его пользу для определения необходимости продолжающегося лечения. (См. «Маршрут (формулировка)» выше, «Доза » выше и «Частота » выше.) Клиницисты должны оценивать психическое состояние пациента, артериальное давление и дыхательные состояния до введения эскетамина для установления исходного уровня, а также после его введения не менее двух часов. (См. раздел «Мониторинг » выше.) • **Одновременное приём лекарств** — эскетамин может применяться как в монотерапии, так и в качестве дополнительной терапии с антидепрессантами. Для лечения суицидальных мыслей у пациентов с ООНПри большой депрессии эскетамин сочетается с антидепрессантом. Если эскетамин вводится вместе с бензодиазепинами, опиоидами или стимуляторами, могут возникнуть взаимодействия лекарственных препаратов. (См. выше раздел «Одновременные лекарства» .) • **Побочные эффекты** — Побочные эффекты, которые чаще встречаются при приёме эскетамина, чем при плацебо, включают тревожность, повышенное давление, диссоциацию, головокружение, тошноту, седацию и головокружение. Хотя эскетамин — один из двух энантиомера, составляющих кетамин, длительное многократное применение эскетамина не обязательно приводит к тем же побочным эффектам, что наблюдаются при длительном многократном применении кетамина. (См. раздел «Побочные эффекты» выше.) # ССЫЛКИ * Андраде С. Кетамин для депрессии, 1: Клиническое резюме вопросов, связанных с эффективностью, побочными эффектами и механизмом действия. J Clin Psychiatry 2017; 78:e415. * Mathai DS, Mathew SJ. Кетамин и эскетамин. В: Издательский учебник по психофармакологии Американской психиатрической ассоциации, шестое издание, Schatzberg AF, Nemeroff CB (ред.), American Psychiatric Association Publishing, Вашингтон, округ Колумбия, 2024. Том 1, стр. 583. * Ньюпорт DJ, Карпентер LL, Макдональд WM и др. Кетамин и другие антагонисты NMDA: ранние клинические испытания и возможные механизмы депрессии. Am J Psychiatry 2015; 172:950. * Немерофф CB. Кетамин: Quo Vadis? Am J Psychiatry 2018; 175:297. * Санакора Г., Фрай М.А., Макдональд У. и др. Консенсусное заявление о применении кетамина в лечении расстройств настроения. Психиатрия JAMA 2017; 74:399. * Фридман Р. Кетамин и ЭКТ в депрессии — риски и выгоды. N Engl J Med 2023; 388:2389. * Hussain S, Gale C, Sarma S и др. Профессиональные рекомендации Королевского австралийского и новозеландского колледжа психиатров по использованию кетамина в психиатрической практике. Австралийская Новая Зеландия, психиатрия 2025; 59:576. * Malhi GS, Byrow Y, Cassidy F и др. Кетамин: стимулирующее лечение антидепрессантами? BJPsych Open 2016; 2:e5. * Wilkinson ST, Toprak M, Turner MS и др. Обзор клинического, вне назначения использования кетамина в качестве лечения психических расстройств. Am J Psychiatry 2017; 174:695. * ОСНОВНЫЕ МОМЕНТЫ ИНФОРМАЦИИ О НАЗНАЧЕНИИ ЛЕКАРСТВ. Маркировка была одобрена Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США. 04/2025 https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2025/211243s019lbl.pdf (дата обращения: 4 ноября 2025). * Spravato: эскетамин. 10 сентября 2025 года. https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/spravato (Дата обращения: 4 ноября 2025). * Суэйнсон Дж., МакГирр А., Блиер П., и др. Рекомендации рабочей группы Канадской сети по лечению настроения и тревожности (CANMAT) по применению рацеминого кетамина у взрослых с тяжёлым депрессивным расстройством: Recommandations du groupe de travail du réseau canadien pour les traitements de l'humeur et de l'anxiété (canmat) concernant l'utilisation de la Kétamine racémique chez les adultes souffrant de trouble dépressif majeur. Can J Psychiatry 2021; 66:113. * Андраде С. Кетамин для депрессии, 3: Имеет ли значение хиральность? J Clin Psychiatry 2017; 78:e674. * Елен ЛА, Янг АХ, стоун ДЖМ. Кетамин: История двух энантиомера. J Psychopharmacol 2021; 35:109. * Сингх Дж.Б., Федгчин М., Дэйли Э. и др. Внутривенный эскетамин при депрессии, устойчивой к лечению у взрослых: двойное слепое, двойное рандомизированное плацебо-контролируемое исследование. Биологическая психиатрия 2016; 80:424. * Фава М., Фриман Мп., Флинн М. и др. Двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование внутривенного кетамина в качестве дополнительной терапии при резистентной к лечению депрессии (TRD). Mol Psychiatry 2020; 25:1592. * Су Т.П., Чен М.Х., Ли К.Т. и др. Эффекты, связанные с дозировкой дополнительного кетамина у тайваньских пациентов с депрессией, устойчивой к лечению. Нейропсихофармакология 2017; 42:2482. * Уильямс NR, Шатцберг AF. Лечение депрессии антагонистом NMDA. Карр Опин Нейробиол 2016; 36:112. * Сила препарата Reardon S. Party в борьбе с депрессией озадачивает учёных. Nature 2017; 545:17. * Li SW, Kumpf KT, Urrutia J и др. Кетамин от депрессии, но какой ценой? Обзор нейротоксичных эффектов кетамина из доклинических и человеческих исследований. Am J Психиатрия 2025; 182:903. * Санакора Г., Китай Б.М. Кетамин и другие следственные агенты. В: Издательский учебник по расстройствам настроения Американской психиатрической ассоциации, второе издание, Nemeroff CB, Rasgon N, Schatzberg AF, Strakowski SM (ред.), American Psychiatric Association Publishing, Вашингтон, округ Колумбия, 2022. стр. 375. * Тейлор ДМ, Барнс ТР, Янг АХ. Кетамин. В: Руководство по назначению рецептов Модсли в психиатрии, 14-е издание, Wiley Blackwell, Хобокен, Нью-Джерси, 2021. стр. 328. * Zanos P, Moaddel R, Morris PJ и др. Антидепрессант, независимые от ингибирования NMDAR, действие метаболитов кетамина. Nature 2016; 533:481. * Шак К.М., Ванде Воорт Дж.Л., Джонсон Э.К. и др. Потенциальные риски плохо контролируемого использования кетамина при лечении депрессии. Am J Psychiatry 2016; 173:215. * Шорт Б, Фонг Дж, Гальвес В. и др. Побочные эффекты, связанные с употреблением кетамина при депрессии: систематический обзор. Lancet Psychiatry 2018; 5:65. * Levinstein MR, Budinich RC, Bonaventura J и др. Переосмысление кетаминовой фармакологии для действия антидепрессантов: синергетические взаимодействия NMDA и опиоидных рецепторов? Am J Психиатрия 2025; 182:247. * Уильямс Н.Р., Хейфетс Б.Д., Блейзи С., и др. Ослабление антидепрессантного эффекта кетамина из-за антагонизма опиоидных рецепторов. Am J Psychiatry 2018; 175:1205. * Jelen LA, Lythgoe DJ, Stone JM и др. Влияние предварительного лечения налтрексоном на глутаматергическую активность, вызванную кетамином, и симптомы депрессии: рандомизированное кроссоверное исследование. Nat Med 2025; 31:2958. * Чен MH, Li CT, Lin WC и др. Устойчивый антидепрессантный эффект низкодозированного кетамина и активация дополнительной моторной области и передней поясной коры при депрессии, устойчивой к лечению: рандомизированное контрольное исследование. J Disord Affect 2018; 225:709. * Аан Хет Рот M, Zarate CA Jr, Charney DS, Mathew SJ. Кетамин от депрессии: что делать дальше? Биологическая психиатрия 2012; 72:537. * Мэтьюз DC, Zarate CA Jr. Текущее состояние кетамина и связанных с ним соединений для депрессии. J Clin Psychiatry 2013; 74:516. * Мерроу JW, Iosifescu DV, Chang LC и др. Антидепрессантная эффективность кетамина при резистентной к лечению большой депрессии: рандомизированное контролируемое исследование с двумя точками. Am J Psychiatry 2013; 170:1134. * Андраде С. Кетамин для депрессии, 4: в какой дозе, в какой частоте, каким способом, в течение какого времени и с какой частотой? J Clin Psychiatry 2017; 78:e852. * Туалет Си. Можем ли мы с уверенностью использовать кетамин как клиническое лечение депрессии? Lancet Psychiatry 2018; 5:11. * Домини И, Блайх-Коэн М, Тарраш Р и др. Повторный пероральный кетамин для амбулаторного лечения резистентной депрессии: рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование с доказательством концепции. Br J Psychiatry 2019; 214:20. * Gálvez V, O'Keefe E, Cotiga L и др. Долгосрочные эффекты одной подкожной дозы кетамина для лечения меланхоличной депрессии: клинический случай. Biol Psychiatry 2014; 76:e1. * Мачаду-Виейра Р., Джонс Г.Г., Куртес А.С. и др. Влияние интраназального (R,S)-кетамина на симптомы усталости при тяжелом большом депрессивном расстройстве или биполярной депрессии с сопутствующим алкогольным расстройством и без него: результаты рандомизированного, двойного слепого плацебо-контролируемого исследования. J Disord Affect 2024; 367:281. * Gálvez V, Li A, Huggins C и др. Повторяющийся интраназальный кетамин при депрессии, устойчивой к лечению — это правильный путь? RЭсульты из пилотного рандомизированного контролируемого исследования. J Psychopharmacol 2018; 32:397. * Кинтана DS, Стин NE, Андреассен OA. Обещание интраназального эскетамина как нового и эффективного антидепрессанта. Психиатрия JAMA 2018; 75:123. * Дэйли Э.Дж., Сингх Дж.Б. Адъюнктивный интраназальный эскетамин при депрессии, устойчивой к лечению — ответ. Психиатрия JAMA 2018; 75:654. * Клей П, Лу Си, Фам Дж и др. Таблетки кетамина с пролонгированным высвобождением при депрессии, устойчивой к лечению: рандомизированное плацебо-контролируемое исследование фазы 2. Nat Med 2024; 30:2004. * Чилукури Х, Редди Н.П., Патапати Р.М. и др. Острые антидепрессантные эффекты внутримышечного и внутривенного кетамина. Indian J Psychol Med 2014; 36:71. * Бабапур-Фаррокран С., Кампродон Дж.А. Интервенционная психиатрия. В: Справочник по практической психофармакологии, Macaluso M, Johnston C (ред.), American Psychiatric Association Publishing, Вашингтон, округ Колумбия, 2025. стр. 733. * Ван Л.Б., Левич К.Ф., Перес А.М. и др. Безопасность и переносимость кетамина в клинических испытаниях депрессии, устойчивой к лечению. J Clin Psychiatry 2015; 76:247. * Лапидус К.А., Левич К.Ф., Перес А.М. и др. Рандомизированное контролируемое исследование интраназального кетамина при большом депрессивном расстройстве. Biol Psychiatry 2014; 76:970. * Сингх Дж.Б., Федгчин М., Дэйли Э.Дж. и др. Двойное слепое, рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование внутривенного кетамина внутривенного приема у пациентов с депрессией, устойчивой к лечению. Am J Psychiatry 2016; 173:816. * Андраде С. Кетамин для депрессии, 5: Потенциальные фармакокинетические и фармакодинамические взаимодействия лекарств. J Clin Psychiatry 2017; 78:e858. * Кисимото Т., Чавла Дж.М., Хаги К., и др. Антагонисты рецепторов рецепторов с одноразовой дозой инфузии кетамина и нетаминового N-метил-d-аспартата при униполярной и биполярной депрессии: мета-анализ эффективности, безопасности и временных траекторий. Psychol Med 2016; 46:1459. * Уилкинсон Ст., Баллард Э.Д., Блох М.Х. и др. Влияние одноразовой дозы внутривенного кетамина на суицидальные мысли: систематический обзор и мета-анализ данных отдельных участников. Am J Psychiatry 2018; 175:150. * Грунебаум MF, Galfalvy HC, Choo TH и др. Кетамин для быстрого снижения суицидальных мыслей при большой депрессии: рандомизированное клиническое исследование с контролируемым мидазоламом. Am J Psychiatry 2018; 175:327. * Фрай М.А., Блиер П., Тай С.Дж. Сопутствующее использование бензодиазепинов снижает реакцию на кетаминовый ответ: последствия для масштабного проектирования исследований и клинической разработки. J Clin Psychopharmacol 2015; 35:334. * Олботт CS, Shiroma PR, Cullen KR и др. Антидепрессантный эффект повторной дозы внутривенного кетамина замедляется при одновременном использовании бензодиазепинов. J Clin Psychiatry 2017; 78:e308. * Уилкинсон СТ, Кац РБ, Топрак М и др. Острые и долгосрочные последствия с использованием кетамина в качестве клинического лечения в психиатрической больнице Йельского университета. J Clin Psychiatry 2018; 79. * Фонд Г., Лунду А., Рабу С и др. Введение кетамина при депрессивных расстройствах: систематический обзор и мета-анализ. Психофармакология (Берлин), 2014; 231:3663. * Баллард Э.Д., Яррингтон Дж.С., Фармер К.С. и др. Характеристика хода суицидальной реакции на кетамин. J Disord Affect 2018; 241:86. * Шварц Дж., Мурроу Дж.В., Иосифеску Д.В. Кетамин для лечения депрессии, устойчивой к лечению: последние достижения и клинические применения. Психическое здоровье на базе Эвид 2016; 19:35. * Фридман Р., Браун А.С., Кэннон Т.Д. и др. Можно ли создать рамки для безопасного использования кетамина? Am J Psychiatry 2018; 175:587. * Хоровиц MA, Монкрифф Дж. Повторяем ли мы ошибки прошлого? Обзор доказательств в пользу эскетамина. Br J Psychiatry 2021; 219:614. * Боннет Университет. Долгосрочные самоинъекции кетамина при большом депрессивном расстройстве: акцент на толерантности в антидепрессантном ответе кетамина и развитии зависимости от кетамина. J Психоактивные препараты 2015; 47:276. * Крейн MA, ДиСтефано MJ, Мур TJ. Ложные или вводящие в заблуждение заявления в онлайн-рекламе кетамина напрямую потребителям в Мэриленде. JAMA Netw Open 2023; 6:e2342210. * Строус Дж.Ф.М., Виланд С.Дж., ван дер Драай ФА и др. Изменения в мозге, связанные с долгосрочным злоупотреблением кетамином, систематический обзор. Фронт Нейроанат 2022; 16:795231. * Baker SC, Shabir S, Georgopoulos NT, Southgate J. Апоптоз, индуцированный кетамином, в нормальных человеческих уротелиальных клетках: прямой, независимый от N-метил-d-аспартатного рецептора путь, характеризующийся митохондриальным стрессом. Am J Pathol 2016; 186:1267. * Джанг Дж.Ф., Ордитер ЛА, Канцлер MB, Куо HC. Характеристики пациентов для различных терапевтических стратегий при лечении кетаминового цистита. Neurourol Urodyn 2017; 36:687. * Дэйли Э.Дж., Сингх Дж.Б., Федгчин М и др. Эффективность и безопасность интраназального эскетамина, дополнительного к пероральной терапии антидепрессантами, при депрессии, устойчивой к лечению: рандомизированное клиническое исследование. Психиатрия JAMA 2018; 75:139. * Канузо С.М., Сингх Дж.Б., Федгчин М. и др. Эффективность и безопасность интраназального эскетамина для быстрого снижения симптомов депрессии и суицидальных мыслей у пациентов с неминуемым риском суицида: результаты двойного слепого, рандомизированного, плацебо-контролируемого исследования. Am J Psychiatry 2018; 175:620. * Schatzberg AF, Fountoulakis KN. Эскетамин через 5 лет после одобрения: приветствуем новые данные с продолжающимися вопросами. Am J Психиатрия 2025; 182:892. * Фаунтулакис KN, Saitis A, Schatzberg AF. Лечение депрессии эскетамином у взрослых: систематический обзор и метаанализ PRISMA. Am J Психиатрия 2025; 182:259. * Санакора Г., Ахмед М., Браун Б. и др. Реальная безопасность эскетаминового назального спрея: комплексный анализ почти через 5 лет после первого одобрения. Am J Психиатрия 2025; 182:913.Тема 119992 версии 20.0 --- ## 🇬🇧 English Original # Ketamine and esketamine for treating unipolar depression in adults: Administration and adverse effects Authors:Michael Thase, MDK Ryan Connolly, MD, MS Section Editor:Peter P Roy-Byrne, MD Deputy Editor:David Solomon, MD Contributor Disclosures All topics are updated as new evidence becomes available and our peer review process is complete.Literature review current through: INTRODUCTION — Ketamine is a standard anesthetic drug that is also administered for analgesia and sedation [1,2]. In addition, ketamine and esketamine can rapidly alleviate treatment-resistant unipolar major depression, including suicidal ideation [3-7]. As a result, the use of ketamine for treatment-resistant depression has increased [8,9], and esketamine is approved for depression by the US Food and Drug Administration and the European Medicines Agency [10,11]. This topic discusses the administration and adverse effects of ketamine and esketamine in patients with treatment-resistant depression. The information is consistent with multiple practice guidelines, including those from the American Psychiatric Association [5,7,12]. Separate topics discuss the assessment, treatment, and prognosis of resistant depression, and the use of ketamine to induce general anesthesia and treat acute pain. ●(See "Treatment-resistant unipolar major depression (major depressive disorder) in adults".) ●(See "Management of treatment-resistant, severe major depression in adults".) ●(See "General anesthesia: Intravenous induction agents", section on 'Ketamine'.) ●(See "Nonopioid pharmacotherapy for acute pain in adults", section on 'Ketamine'.) CHEMICAL STRUCTURE AND RELATIVE POTENCY — Ketamine is a racemic mixture of two enantiomers, S-ketamine (esketamine) and R-ketamine, which are mirror images of each other and thus not identical in that they cannot be superimposed upon each other (similar to one’s hands) [13,14]. Given that ketamine and esketamine are different molecules, their physiologic and clinical effects may differ. As an example, esketamine may be more potent than ketamine in treating major depression. In one randomized trial, intravenous esketamine 0.2 mg/kg was superior to placebo [15]. By contrast, two other randomized trials found that the benefit of intravenous ketamine 0.2 mg/kg and placebo was comparable [16,17]. MECHANISM OF ACTION — Several studies indicate that ketamine has an affinity for multiple receptors [2,18], but the mechanism of action for the rapid antidepressant effects of ketamine and esketamine is not established [1]. One hypothesis is that the drug binds to, or secondarily affects, different types of receptors that initiate cascading effects [18]. The receptors that may be involved include the following: ●N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor – Ketamine and esketamine are NMDA antagonists, but esketamine appears to have a greater affinity for the NMDA receptor [2,12,17,19-22]. Blockade of the receptors on inhibitory interneurons in the prefrontal cortex is thought to cause disinhibition and increase glutamatergic transmission. ●Alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid (AMPA) receptor – Another hypothesis is that ketamine metabolites may activate AMPA receptors [12,20,22,23]. ●Opioid receptor – Ketamine is an opioid receptor agonist [2,8,24-26]. In multiple randomized trials, improvement of depression was less in patients who received naltrexone (an opioid receptor antagonist) prior to ketamine infusions, compared with patients who received placebo [27,28]. Other studies have examined ketamine’s mechanism of action at the level of brain structures. As an example, functional neuroimaging studies in patients with treatment-resistant depression suggest that ketamine may improve depression by activating the anterior cingulate cortex [29] and by increasing connectivity between the insula and default mode network. KETAMINE Administration Setting — We suggest that anesthesiologists administer intravenous ketamine in academic hospital settings in collaboration with psychiatrists, who are experienced in diagnosing treatment-resistant depression and are aware of ketamine’s contraindications; in addition, psychiatrists can obtain informed consent for ketamine and provide adjunctive therapies, such as conventional antidepressants and psychotherapy [30-32]. Hospital settings are preferable to freestanding outpatient clinics, in which treatment is administered by clinicians in the absence of psychiatrists [8]. In addition, we suggest not dispensing oral ketamine for ingestion at home because of the risk of misuse and diversion. (See 'Longer term' below.) The relatively wide availability of ketamine is due in part to the absence of a mandated drug safety program, such as the one in place for esketamine, called the Risk Evaluation and Mitigation Strategy [20]. (See 'Setting' below.) We also suggest that facilities managing treatment-resistant depression stock both intravenous ketamine and intranasal esketamine, and allow the patient to choose one. The relative advantages of each drug are discussed separately. (See "Management of treatment-resistant, severe major depression in adults".) Route (formulation) ●**Preferred route** – We suggest intravenous administration of ketamine for treatment-resistant depression, which is consistent with practice guidelines and the randomized trials that indicate it is efficacious [2,7,12,22,25,33]. However, the optimal method of using ketamine for treatment-resistant depression has not been established [7,22,34]. Following administration, patients are monitored. (See 'Monitoring' below.) ●**Alternatives** – Other formulations include intramuscular, intranasal, oral, subcutaneous, and sublingual ketamine, but the evidence of efficacy for these formulations is less robust than it is for ketamine infusions [2,7,12,21,22,25,33,35-37]. To mitigate the risk of adverse effects from these other formulations, only clinicians who are experts in using them for depression should prescribe them [12]. In addition, these clinicians should be affiliated with tertiary care centers, in case hospitalization is required. Among the nonintravenous formulations, bioavailability ranges widely [12]. The route of administration also affects patient comfort and convenience, serum concentrations, and duration of effect [33,34]. As examples: •Intranasal – Intranasal delivery can be problematic because of nasal cavity conditions that impede administration or absorption (eg, mucosal inflammation or deviated septum) and patient difficulty with self-administration [38-40]. •Oral – Oral ketamine formulations are relatively convenient. However, the bioavailability is only 17 percent due to first-pass metabolism [12,21], time to onset is longer compared with intravenous ketamine [21], and some but not all studies suggest that oral ketamine tastes bad [12,33]. In addition, oral formulations are more liable to misuse and diversion [21]. Currently available oral ketamine formulations also have a limited duration of effect [33]. However, an investigational, extended-release, oral formulation appears to provide a more durable benefit. A 13-week, open-label randomized trial found that among patients who responded to acute treatment with extended-release oral ketamine and received maintenance treatment, relapse occurred in fewer patients with ketamine than placebo (44 versus 70 percent; odds ratio 0.3, 95% CI 0.1-0.9) [41]. Limited studies comparing different routes of administration include an open-label randomized trial (n = 27) that found response to a single dose of ketamine given intravenously or intramuscularly was comparable [42]. Dose — The dose of ketamine for treatment-resistant depression varies depending upon the route and frequency of administration [33,34]. For any particular route of administration, no one dose has been established among the different doses tested. Intravenous — For treatment-resistant depression that is treated with intravenous ketamine, we suggest administering 0.5 mg/kg of body weight over 40 minutes, based upon multiple randomized, placebo-controlled trials [7,12,22,43]. In addition, multiple trials that compared different doses of a single infusion of add-on ketamine suggest that the preferred dose is 0.5 mg/kg of body weight: ●One trial randomly assigned 99 patients to midazolam or four different doses of ketamine [16]. Ketamine 0.5 mg/kg and 1 mg/kg were each superior to midazolam, whereas ketamine 0.1 mg/kg and 0.2 mg/kg were not. The efficacy of the two highest doses was comparable, but dissociation and elevated blood pressure during the infusion each appeared to be worse with ketamine 1 mg/kg than 0.5 mg/kg. ●Another trial (n = 71) found that improvement was greater with ketamine 0.5 mg/kg than placebo, whereas ketamine 0.2 mg/kg and placebo were comparable [17]. However, dose adjustments may be appropriate for patients who are [5]: ●Unresponsive to 0.5 mg/kg – A dose of 0.75 or 1 mg/kg may be suitable for patients not responsive to 0.5 mg/kg [33]. ●Obese – For patients with obesity, as indicated by a body mass index ≥30 kg/m2 (calculator 1), limited evidence suggests it may be safer to calculate the dose according to ideal body weight and not the actual weight. In a pooled analysis of three randomized trials that included 97 patients who received a total of 205 infusions (0.5 mg/kg over 40 minutes), transient blood pressure >180/100 mmHg or pulse >110 beats/minute occurred more often in patients with obesity and patients who received larger average doses of ketamine [44]. Although the standard duration of infusion appears to be 40 minutes [5], the duration across different studies has varied from 2 to 100 minutes [33]. Relatively slower rates may mitigate sedation and other adverse effects. The expected peak serum concentration of ketamine 0.5 mg/kg over 40 minutes ranges from 70 to 200 ng/mL [5]. The intravenous dose used for depression is typically less than the dose used for inducing general anesthesia. (See "General anesthesia: Intravenous induction agents", section on 'Dosing'.) Other formulations — The dose of oral and intranasal ketamine is as follows: ●**Oral** – In one small randomized trial that compared ketamine with placebo, the dose of ketamine was 1 mg/kg of body weight [35]. Nevertheless, the optimal dose of oral ketamine for treatment-resistant depression remains uncertain. ●**Intranasal** – The preferred dose of intranasal ketamine for treatment-resistant depression is not established. In two small randomized trials, the dose of ketamine was 50 mg [37,45]. Frequency ●**Intravenous** – For acute treatment-resistant depression, we suggest administering intravenous ketamine 0.5 mg/kg twice per week [7,43]. Multiple randomized trials that gave the drug only once found that the benefit appeared to diminish over the following week. In addition, a six-week trial compared two versus three infusions of ketamine per week and found that improvement of depression in the two groups was comparable [46]. However, the frequency of acute ketamine infusions is not standardized [34], and three infusions/week is a reasonable alternative, particularly for patients with an insufficient response to two infusions/week [12]. Treatment is administered for four weeks. Subsequently, its benefit should be evaluated to determine the need for ongoing treatment. ●**Oral** – The number of times that oral ketamine is administered per week for treatment-resistant depression is not established. One randomized trial administered ketamine 1 mg/kg thrice weekly because of the low and variable bioavailability of oral ketamine [35]. ●**Intranasal** – Two randomized trials administered a single dose of intranasal ketamine [37,45]. Monitoring — Clinicians should assess the following clinical parameters prior to administration of ketamine to establish a baseline, and after administration for at least one hour [12,22]: ●Mental status – Many patients develop dissociative symptoms of depersonalization (eg, feeling detached from oneself) or derealization (eg, feeling detached from one’s environment), or psychotomimetic effects (eg, perceptual disturbances). ●Blood pressure and heart rate – Prior to administering ketamine, if the pressure is elevated (eg, systolic >140 mmHg or diastolic >90 mmHg), or heart rate is elevated (eg, >100 beats/minute), and an increase poses a serious risk, the drug should not be administered. During administration, if the systolic pressure is >160 mmHg or the diastolic pressure is >100 mmHg, or the heart rate is elevated (eg, >100 beats/minute), the infusion should be paused until the pressure and heart rate do not exceed these thresholds. ●Respiratory status, including pulse oximetry. Concurrent medications — Clinicians prescribing ketamine should review the patient’s current prescription, over-the-counter, and complementary or alternative drugs and make adjustments as indicated by drug-drug interactions. Ketamine is metabolized primarily by hepatic cytochrome P450 2B6 and 3A4 enzymes [47]. Concomitant drugs that induce these enzymes may decrease exposure to ketamine, whereas drugs that inhibit the enzymes may increase exposure. Specific interactions of ketamine with other medications may be determined using the drug interactions program included in UpToDate. It appears that ketamine can be used concurrently with most standard antidepressants without reducing efficacy or increasing side effects [47]. Across randomized trials, ketamine has been administered either as monotherapy or as add-on therapy to antidepressants and antipsychotics [3,16,17,35,46,48-50]. However, we suggest withholding concurrent benzodiazepines if sedation is problematic. Small observational studies report that concomitant benzodiazepines may interfere with response to ketamine [51,52], and one randomized trial withheld benzodiazepines 24 hours prior to infusing ketamine [50]. Adverse effects — In patients with treatment-resistant depression, adverse effects occur more often with ketamine than placebo or active controls [25]. However, most side effects resolve spontaneously and do not lead to discontinuation of treatment. Some adverse effects, such as psychotomimetic effects, may occur more often with ketamine than esketamine [13]. However, no head-to-head trials comparing the two drugs have been published. Short term — For treatment-resistant depression, short-term ketamine (eg, ≤30 days) is generally safe and well tolerated [8,33,44,53]. As an example, a pooled analysis of three randomized trials found that during 205 infusions of ketamine, early discontinuation due to adverse effects (eg, anxiety, hypertension, or hypotension) occurred in 2 percent [44]. For patients with treatment-resistant depression who receive intravenous ketamine, side effects peak within two hours [1]. In short-term studies, transient adverse effects included: ●**Dissociation and psychotomimetic effects** – A review of 60 studies with nearly 900 patients found that dissociation and psychotomimetic effects were common [25]. As an example, in a four-week randomized trial (n = 34 patients), dissociation due to ketamine or placebo occurred in 28 and 0 percent [46]. In addition, dissociation and psychotomimetic effects seem to occur more often with intravenous ketamine than nonintravenous ketamine [25]. Randomized trials, which typically administered a single intravenous dose of ketamine, indicate that ketamine causes significant, clinically large dissociative and psychotomimetic effects at 40 to 60 minutes after initiating the infusion, which subsequently resolved within four hours [3,8,46,48,50,54]. In one trial that administered repeated infusions for up to four weeks, the intensity of dissociative symptoms appeared to diminish with repeated infusions [46]. Results from another trial suggest that dissociation occurs in a dose-response manner. (See 'Intravenous' above.) Ketamine is contraindicated in psychotic depression. In multiple randomized trials that studied ketamine for treatment-resistant depression, patients with psychotic features were excluded [16,17,35,44-46,50,55]. ●**Cardiovascular** – A review of 60 studies found that nearly 40 percent of the studies described cardiovascular changes [25], which may pose risks for patients with cardiac or cerebrovascular conditions [21]. In randomized trials that typically administered a single intravenous dose of ketamine, hemodynamic effects included time-limited increases in blood pressure and heart rate that usually normalized within one to four hours [21]: •Systolic blood pressure – Mean increases in systolic blood pressure ranged from 8 to 20 mmHg within 40 minutes of infusion [3,17,44,50]. •Diastolic blood pressure – Mean increases ranged from 8 to 13 mmHg within 40 minutes of infusion [17,44,50]. •Pulse – Mean heart rate increased by nine beats/minute within two hours of infusion [17]. Elevated blood pressure and pulse seem to occur at higher doses in a dose-response manner. (See 'Intravenous' above.) Additional cardiovascular changes that may occur include chest pain or pressure, or palpitations, which generally resolve within 90 minutes of receiving ketamine [25]. ●**Other** – Other common, transient adverse effects of ketamine in randomized trials included [46,50,56]: •Anxiety •Blurred vision •Dizziness •Headache •Nausea or vomiting The transient adverse effects of intravenous ketamine in patients with treatment-resistant depression occurred at subanesthetic doses. The adverse effects of intravenous ketamine for use as general anesthesia (table 1) are discussed separately. (See "Ketamine poisoning", section on 'Adverse effects following therapeutic administration' and "General anesthesia: Intravenous induction agents", section on 'Disadvantages and adverse effects'.) Longer term — Longer-term, repeated use of ketamine can lead to: ●**Abuse and addiction** – Ketamine can act as a transient intoxicant/euphoriant/hallucinogenic and is liable to abuse, addiction, and diversion as an illicit recreational drug (street name “Special K”) [5,43,57,58]. Thus, multiple randomized trials studying ketamine for treatment-resistant depression have excluded patients with substance-related and addictive disorders [17,35,44,46,50,55]. (See "Ketamine poisoning", section on 'Adverse effects after illicit use'.) Case reports describe misuse of ketamine and ketamine use disorder in patients with depression [24,59]. The potential for abuse and addiction has led to concerns about misleading, direct-to-consumer advertising by outpatient clinics for treatment with ketamine [60]. The abuse potential of ketamine may be related to its structural similarity to phencyclidine and its agonist activity at opioid receptors [2,8,24,25]. (See 'Mechanism of action' above.) ●**Neurotoxicity** – Observational studies in ketamine abusers have found adverse effects on brain structure and function, especially at higher doses (eg, more than 1 g/day) [3,8,20,21,25]. Potentially neurotoxic doses may be administered in some community clinical settings [20]. Ketamine neurotoxicity includes cognitive deficits in short- and long-term memory, especially episodic and semantic recall [20]. Other deficits involve attention, executive function, and verbal fluency. However, some of the deficits may be reversible with sustained, diminished use. Neuroimaging studies have identified structural and functional brain abnormalities in regions involving memory and executive function [20]. Adverse effects include decreased gray matter volume, decreased white matter integrity, and less thalamocortical and corticocortical connectivity [61]. ●**Bladder toxicity** – Ketamine abuse is associated with multiple uropathies, such as strictures of the urethra, which may require surgery [5,21,25,58,62,63]. ●**Hepatoxicity** – Ketamine abuse is associated with hepatobiliary dysfunction that most often manifests as a cholestatic pattern [10,25]. In addition, biliary dilatation has also been reported. ESKETAMINE — Esketamine was initially approved as an adjunct to a standard antidepressant; subsequently, esketamine was approved as monotherapy [10]. Administration Setting — In the United States, intranasal esketamine is available only through a Risk Evaluation and Mitigation Strategy program, in which the drug is sold to certified medical offices for specific patients who are enrolled in a registry [10]. The program is intended to ensure safety regarding adverse effects and to prevent misuse and diversion [43]. Patients self-administer the drug in the office because it is kept under lock and key and is not allowed to leave the office. Following administration, patients are monitored. (See 'Monitoring' below.) We also suggest that facilities managing treatment-resistant depression stock both intranasal esketamine and intravenous ketamine, and allow the patient to choose one. The relative advantages of each drug are discussed separately. (See "Management of treatment-resistant, severe major depression in adults".) Route (formulation) — Esketamine is generally self-administered as a nasal spray. Dose — The dose of intranasal esketamine for treatment-resistant depression on day 1 of treatment is 56 or 84 mg [10]; we typically start with 56 mg [7]. Subsequent doses are 56 mg or 84 mg, depending upon efficacy and tolerability. For acute suicidal ideation or behavior in adults with unipolar major depression, the dose of esketamine is 84 mg [10]. The dose may be reduced to 56 mg, based upon tolerability. Frequency — The recommended frequency of intranasal esketamine for acute, treatment-resistant depression is twice weekly for four weeks [10,43]. Subsequently, its benefit should be evaluated to determine the need for ongoing treatment. Monitoring — Clinicians should assess the patient’s mental status, blood pressure, and respiratory status prior to administration of esketamine to establish a baseline, and after administration for at least two hours [10]: ●Mental status – Many patients develop sedation, which may be prolonged, and other mental status changes. ●Blood pressure – Prior to administering esketamine, if the pressure is elevated (eg, systolic >140 mmHg or diastolic >90 mmHg), and an increase poses a serious risk, the drug should not be administered. Following administration, the pressure is assessed beginning approximately 40 minutes afterwards and subsequently as indicated, to ensure the pressure is decreasing and the patient is stable. ●Respiratory status, including pulse oximetry. Concurrent medications — For treatment-resistant depression, esketamine has been administered both as monotherapy and as add-on therapy with antidepressants [10,15,64,65]. For treatment of suicidal ideation in patients with unipolar major depression, esketamine is combined with an antidepressant. If esketamine is administered with the following medications, drug-drug interactions may occur [10]: ●Benzodiazepines and opioids may increase sedation. ●Stimulants such as amphetamines, methylphenidate, modafinil, and armodafinil may increase blood pressure. ●Monoamine oxidase inhibitors may increase blood pressure. Specific interactions of esketamine with other medications may be determined using the drug interactions program included in UpToDate. Safety — Although concerns have been raised about the safety of esketamine regarding suicide, the evidence indicates that the drug is safe. In the registration trials for esketamine, three suicides occurred in patients treated with esketamine, none of whom had a history of suicidal behavior [58,66]. The suicides occurred 4, 12, and 20 days after esketamine was stopped, and one hypothesis is that the deaths were precipitated by severe withdrawal reactions following discontinuation of the drug. However, reassuring data that suggest that esketamine is not associated with suicide, including those related to withdrawal reactions, include the following: ●A meta-analysis of five randomized trials (n = 995) found that suicidal ideation and behavior were comparable in patients treated with esketamine or placebo [67]. ●A five-year prospective study examined data from multiple sources, including a database with more than 58,000 patients who received nearly 1.5 million esketamine treatment sessions [68]. The number of suicides in patients treated with esketamine (n = 70) was numerically less than the background rate in patients with treatment-resistant depression. In addition, many of the suicides appeared to have occurred during acute treatment, which renders withdrawal symptoms an unlikely cause. Adverse effects — Adverse effects such as psychotomimetic effects may occur less often with esketamine than ketamine [13]. However, no head-to-head trials comparing the two drugs have been published. Adverse effects that appear to occur more often with add-on esketamine than placebo include [10]: ●Anxiety – 13 versus 6 percent of patients ●Increased blood pressure – 10 versus 3 percent ●Dissociation – 41 versus 9 percent ●Dizziness – 29 versus 8 percent ●Hypoesthesia – 18 versus 2 percent ●Intoxication (feeling drunk) – 5 versus 1 percent ●Lethargy (fatigue) – 11 versus 5 percent ●Nausea – 28 versus 9 percent ●Sedation (somnolence) – 23 versus 9 percent ●Vertigo – 23 versus 3 percent ●Vomiting – 9 versus 2 percent Misuse and diversion are not problems due to the Risk Evaluation and Mitigation Strategy program, which helps prevent them. (See 'Setting' above.) Although esketamine is one of the two enantiomers that compose ketamine, longer-term, repeated use of esketamine does not necessarily lead to the same adverse effects that are seen with longer-term use of ketamine. As an example, longer-term use of ketamine can lead to neurotoxic effects such as cognitive impairment [20]. By contrast, esketamine administered weekly or every other week for years, in patients with major depression, appears to maintain or slightly improve cognitive function [10,20]. The longer-term adverse effects of ketamine are discussed elsewhere in this topic. (See 'Longer term' above.) SOCIETY GUIDELINE LINKS — Links to society and government-sponsored guidelines from selected countries and regions around the world are provided separately. (See "Society guideline links: Depressive disorders".) SUMMARY AND RECOMMENDATIONS ●**Chemical structure** – Ketamine is a racemic mixture of two enantiomers, S-ketamine (esketamine) and R-ketamine. (See 'Introduction' above and 'Chemical structure and relative potency' above.) ●**Mechanism of action** – Although the mechanism of action for the rapid antidepressant effects of ketamine or esketamine is not known, several studies suggest that ketamine has an affinity for multiple receptors. (See 'Mechanism of action' above.) ●**Ketamine** •**Administration** – Randomized trials of intravenous ketamine for treatment-resistant depression have typically occurred in academic hospital settings in which psychiatrists collaborated with anesthesiologists. (See 'Setting' above.) When using ketamine in patients with depression, we typically administer 0.5 mg/kg of body weight intravenously over 40 minutes. Ketamine is initially given twice/week for four weeks and subsequently infused less frequently, depending upon response and tolerability. (See 'Intravenous' above and 'Frequency' above.) Clinicians should assess the patient’s mental status, blood pressure, heart rate, and respiratory status prior to administration of ketamine to establish a baseline, and after administration for at least one hour (See 'Monitoring' above.) •**Concurrent medications** – It appears that ketamine can be used concurrently with most standard antidepressants without reducing its efficacy or increasing side effects. However, concomitant benzodiazepines may interfere with response to ketamine. (See 'Concurrent medications' above.) •**Adverse effects** – In patients with treatment-resistant depression, adverse effects occur more often with ketamine than placebo or active controls. Adverse effects with short-term use include dissociation, psychotomimetic effects, and cardiovascular changes such as increased systolic and diastolic blood pressure and increased pulse; most of these side effects resolve quickly. (See 'Short term' above.) However, ketamine can act as a transient intoxicant and is liable to abuse, addiction, and diversion as an illicit recreational drug. Longer-term ketamine abuse is associated with neurotoxicity, bladder toxicity, and hepatotoxicity. (See 'Longer term' above.) ●**Esketamine** •**Administration** – In the United States, intranasal esketamine is available only through a Risk Evaluation and Mitigation Strategy program, in which the drug is sold to certified medical offices for specific patients who are enrolled in a registry. Patients self-administer the drug in the office because it is not allowed to leave the office. (See 'Setting' above.) Esketamine is generally self-administered as a nasal spray; the initial dose for treatment-resistant depression is 56 mg, which can be increased to 84 mg, depending upon response and tolerability. The drug is initially given twice/week for four weeks; subsequently, its benefit should be evaluated to determine the need for ongoing treatment. (See 'Route (formulation)' above and 'Dose' above and 'Frequency' above.) Clinicians should assess the patient’s mental status, blood pressure, and respiratory status prior to administration of esketamine to establish a baseline, and after administration for at least two hours. (See 'Monitoring' above.) •**Concurrent medications** – Esketamine can be administered either as monotherapy or as add-on therapy with antidepressants. For treatment of suicidal ideation in patients with unipolar major depression, esketamine is combined with an antidepressant. If esketamine is administered with benzodiazepines, opioids, or stimulants, drug-drug interactions may occur. (See 'Concurrent medications' above.) •**Adverse effects** – Adverse effects that seem to occur more often with add-on esketamine than placebo include anxiety, increased blood pressure, dissociation, dizziness, nausea, sedation, and vertigo. Although esketamine is one of the two enantiomers that compose ketamine, longer-term, repeated use of esketamine does not necessarily lead to the same adverse effects that are seen with longer-term, repeated use of ketamine. (See 'Adverse effects' above.) # REFERENCES * Andrade C. Ketamine for Depression, 1: Clinical Summary of Issues Related to Efficacy, Adverse Effects, and Mechanism of Action. J Clin Psychiatry 2017; 78:e415. * Mathai DS, Mathew SJ. Ketamine and esketamine. In: The American Psychiatric Association Publishing Textbook of Psychopharmacology, Sixth Edition, Schatzberg AF, Nemeroff CB (Eds), American Psychiatric Association Publishing, Washington, D.C. 2024. Vol 1, p.583. * Newport DJ, Carpenter LL, McDonald WM, et al. Ketamine and Other NMDA Antagonists: Early Clinical Trials and Possible Mechanisms in Depression. Am J Psychiatry 2015; 172:950. * Nemeroff CB. Ketamine: Quo Vadis? Am J Psychiatry 2018; 175:297. * Sanacora G, Frye MA, McDonald W, et al. A Consensus Statement on the Use of Ketamine in the Treatment of Mood Disorders. JAMA Psychiatry 2017; 74:399. * Freedman R. Ketamine and ECT in Depression - Risks and Rewards. N Engl J Med 2023; 388:2389. * Hussain S, Gale C, Sarma S, et al. Royal Australian and New Zealand College of Psychiatrists professional practice guidelines for the use of ketamine in psychiatric practice. Aust N Z J Psychiatry 2025; 59:576. * Malhi GS, Byrow Y, Cassidy F, et al. Ketamine: stimulating antidepressant treatment? BJPsych Open 2016; 2:e5. * Wilkinson ST, Toprak M, Turner MS, et al. A Survey of the Clinical, Off-Label Use of Ketamine as a Treatment for Psychiatric Disorders. Am J Psychiatry 2017; 174:695. * HIGHLIGHTS OF PRESCRIBING INFORMATION. United States Food and Drug Administration approved labeling. 04/2025 https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2025/211243s019lbl.pdf (Accessed on November 04, 2025). * Spravato: esketamine. September 10, 2025. https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/spravato (Accessed on November 04, 2025). * Swainson J, McGirr A, Blier P, et al. The Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) Task Force Recommendations for the Use of Racemic Ketamine in Adults with Major Depressive Disorder: Recommandations Du Groupe De Travail Du Réseau Canadien Pour Les Traitements De L'humeur Et De L'anxiété (Canmat) Concernant L'utilisation De La Kétamine Racémique Chez Les Adultes Souffrant De Trouble Dépressif Majeur. Can J Psychiatry 2021; 66:113. * Andrade C. Ketamine for Depression, 3: Does Chirality Matter? J Clin Psychiatry 2017; 78:e674. * Jelen LA, Young AH, Stone JM. Ketamine: A tale of two enantiomers. J Psychopharmacol 2021; 35:109. * Singh JB, Fedgchin M, Daly E, et al. Intravenous Esketamine in Adult Treatment-Resistant Depression: A Double-Blind, Double-Randomization, Placebo-Controlled Study. Biol Psychiatry 2016; 80:424. * Fava M, Freeman MP, Flynn M, et al. Double-blind, placebo-controlled, dose-ranging trial of intravenous ketamine as adjunctive therapy in treatment-resistant depression (TRD). Mol Psychiatry 2020; 25:1592. * Su TP, Chen MH, Li CT, et al. Dose-Related Effects of Adjunctive Ketamine in Taiwanese Patients with Treatment-Resistant Depression. Neuropsychopharmacology 2017; 42:2482. * Williams NR, Schatzberg AF. NMDA antagonist treatment of depression. Curr Opin Neurobiol 2016; 36:112. * Reardon S. Party drug's power to fight depression puzzles scientists​. Nature 2017; 545:17. * Li SW, Kumpf KT, Urrutia J, et al. Ketamine for Depression, but at What Cost? A Review of Ketamine's Neurotoxic Effects From Preclinical and Human Studies. Am J Psychiatry 2025; 182:903. * Sanacora G, Kitay BM. Ketamine and other investigational agents. In: The American Psychiatric Association Publishing Textbook of Mood Disorders, Second Edition, Nemeroff CB, Rasgon N, Schatzberg AF, Strakowski SM (Eds), American Psychiatric Association Publishing, Washington, D.C. 2022. p.375. * Taylor DM, Barnes TR, Young AH. Ketamine. In: The Maudsley Prescribing Guidelines in Psychiatry, 14th Edition, Wiley Blackwell, Hoboken, NJ 2021. p.328. * Zanos P, Moaddel R, Morris PJ, et al. NMDAR inhibition-independent antidepressant actions of ketamine metabolites. Nature 2016; 533:481. * Schak KM, Vande Voort JL, Johnson EK, et al. Potential Risks of Poorly Monitored Ketamine Use in Depression Treatment. Am J Psychiatry 2016; 173:215. * Short B, Fong J, Galvez V, et al. Side-effects associated with ketamine use in depression: a systematic review. Lancet Psychiatry 2018; 5:65. * Levinstein MR, Budinich RC, Bonaventura J, et al. Redefining Ketamine Pharmacology for Antidepressant Action: Synergistic NMDA and Opioid Receptor Interactions? Am J Psychiatry 2025; 182:247. * Williams NR, Heifets BD, Blasey C, et al. Attenuation of Antidepressant Effects of Ketamine by Opioid Receptor Antagonism. Am J Psychiatry 2018; 175:1205. * Jelen LA, Lythgoe DJ, Stone JM, et al. Effect of naltrexone pretreatment on ketamine-induced glutamatergic activity and symptoms of depression: a randomized crossover study. Nat Med 2025; 31:2958. * Chen MH, Li CT, Lin WC, et al. Persistent antidepressant effect of low-dose ketamine and activation in the supplementary motor area and anterior cingulate cortex in treatment-resistant depression: A randomized control study. J Affect Disord 2018; 225:709. * Aan Het Rot M, Zarate CA Jr, Charney DS, Mathew SJ. Ketamine for depression: where do we go from here? Biol Psychiatry 2012; 72:537. * Mathews DC, Zarate CA Jr. Current status of ketamine and related compounds for depression. J Clin Psychiatry 2013; 74:516. * Murrough JW, Iosifescu DV, Chang LC, et al. Antidepressant efficacy of ketamine in treatment-resistant major depression: a two-site randomized controlled trial. Am J Psychiatry 2013; 170:1134. * Andrade C. Ketamine for Depression, 4: In What Dose, at What Rate, by What Route, for How Long, and at What Frequency? J Clin Psychiatry 2017; 78:e852. * Loo C. Can we confidently use ketamine as a clinical treatment for depression? Lancet Psychiatry 2018; 5:11. * Domany Y, Bleich-Cohen M, Tarrasch R, et al. Repeated oral ketamine for out-patient treatment of resistant depression: randomised, double-blind, placebo-controlled, proof-of-concept study. Br J Psychiatry 2019; 214:20. * Gálvez V, O'Keefe E, Cotiga L, et al. Long-lasting effects of a single subcutaneous dose of ketamine for treating melancholic depression: a case report. Biol Psychiatry 2014; 76:e1. * Machado-Vieira R, Jones GH, Courtes AC, et al. The effect of intranasal (R,S)-ketamine on symptoms of fatigue in severe major depressive disorder or bipolar depression with and without comorbid alcohol use disorder: Results from a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Affect Disord 2024; 367:281. * Gálvez V, Li A, Huggins C, et al. Repeated intranasal ketamine for treatment-resistant depression - the way to go? Results from a pilot randomised controlled trial. J Psychopharmacol 2018; 32:397. * Quintana DS, Steen NE, Andreassen OA. The Promise of Intranasal Esketamine as a Novel and Effective Antidepressant. JAMA Psychiatry 2018; 75:123. * Daly EJ, Singh JB. Adjunctive Intranasal Esketamine in Treatment-Resistant Depression-Reply. JAMA Psychiatry 2018; 75:654. * Glue P, Loo C, Fam J, et al. Extended-release ketamine tablets for treatment-resistant depression: a randomized placebo-controlled phase 2 trial. Nat Med 2024; 30:2004. * Chilukuri H, Reddy NP, Pathapati RM, et al. Acute antidepressant effects of intramuscular versus intravenous ketamine. Indian J Psychol Med 2014; 36:71. * Babapoor-Farrokhran S, Camprodon JA. Interventional psychiatry. In: Handbook of Practical Psychopharmacology, Macaluso M, Johnston C (Eds), American Psychiatric Association Publishing, Washington, D.C. 2025. p.733. * Wan LB, Levitch CF, Perez AM, et al. Ketamine safety and tolerability in clinical trials for treatment-resistant depression. J Clin Psychiatry 2015; 76:247. * Lapidus KA, Levitch CF, Perez AM, et al. A randomized controlled trial of intranasal ketamine in major depressive disorder. Biol Psychiatry 2014; 76:970. * Singh JB, Fedgchin M, Daly EJ, et al. A Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled, Dose-Frequency Study of Intravenous Ketamine in Patients With Treatment-Resistant Depression. Am J Psychiatry 2016; 173:816. * Andrade C. Ketamine for Depression, 5: Potential Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Drug Interactions. J Clin Psychiatry 2017; 78:e858. * Kishimoto T, Chawla JM, Hagi K, et al. Single-dose infusion ketamine and non-ketamine N-methyl-d-aspartate receptor antagonists for unipolar and bipolar depression: a meta-analysis of efficacy, safety and time trajectories. Psychol Med 2016; 46:1459. * Wilkinson ST, Ballard ED, Bloch MH, et al. The Effect of a Single Dose of Intravenous Ketamine on Suicidal Ideation: A Systematic Review and Individual Participant Data Meta-Analysis. Am J Psychiatry 2018; 175:150. * Grunebaum MF, Galfalvy HC, Choo TH, et al. Ketamine for Rapid Reduction of Suicidal Thoughts in Major Depression: A Midazolam-Controlled Randomized Clinical Trial. Am J Psychiatry 2018; 175:327. * Frye MA, Blier P, Tye SJ. Concomitant benzodiazepine use attenuates ketamine response: implications for large scale study design and clinical development. J Clin Psychopharmacol 2015; 35:334. * Albott CS, Shiroma PR, Cullen KR, et al. The Antidepressant Effect of Repeat Dose Intravenous Ketamine Is Delayed by Concurrent Benzodiazepine Use. J Clin Psychiatry 2017; 78:e308. * Wilkinson ST, Katz RB, Toprak M, et al. Acute and Longer-Term Outcomes Using Ketamine as a Clinical Treatment at the Yale Psychiatric Hospital. J Clin Psychiatry 2018; 79. * Fond G, Loundou A, Rabu C, et al. Ketamine administration in depressive disorders: a systematic review and meta-analysis. Psychopharmacology (Berl) 2014; 231:3663. * Ballard ED, Yarrington JS, Farmer CA, et al. Characterizing the course of suicidal ideation response to ketamine. J Affect Disord 2018; 241:86. * Schwartz J, Murrough JW, Iosifescu DV. Ketamine for treatment-resistant depression: recent developments and clinical applications. Evid Based Ment Health 2016; 19:35. * Freedman R, Brown AS, Cannon TD, et al. Can a Framework Be Established for the Safe Use of Ketamine? Am J Psychiatry 2018; 175:587. * Horowitz MA, Moncrieff J. Are we repeating mistakes of the past? A review of the evidence for esketamine. Br J Psychiatry 2021; 219:614. * Bonnet U. Long-Term Ketamine Self-Injections in Major Depressive Disorder: Focus on Tolerance in Ketamine's Antidepressant Response and the Development of Ketamine Addiction. J Psychoactive Drugs 2015; 47:276. * Crane MA, DiStefano MJ, Moore TJ. False or Misleading Claims in Online Direct-to-Consumer Ketamine Advertising in Maryland. JAMA Netw Open 2023; 6:e2342210. * Strous JFM, Weeland CJ, van der Draai FA, et al. Brain Changes Associated With Long-Term Ketamine Abuse, A Systematic Review. Front Neuroanat 2022; 16:795231. * Baker SC, Shabir S, Georgopoulos NT, Southgate J. Ketamine-Induced Apoptosis in Normal Human Urothelial Cells: A Direct, N-Methyl-d-Aspartate Receptor-Independent Pathway Characterized by Mitochondrial Stress. Am J Pathol 2016; 186:1267. * Jhang JF, Birder LA, Chancellor MB, Kuo HC. Patient characteristics for different therapeutic strategies in the management ketamine cystitis. Neurourol Urodyn 2017; 36:687. * Daly EJ, Singh JB, Fedgchin M, et al. Efficacy and Safety of Intranasal Esketamine Adjunctive to Oral Antidepressant Therapy in Treatment-Resistant Depression: A Randomized Clinical Trial. JAMA Psychiatry 2018; 75:139. * Canuso CM, Singh JB, Fedgchin M, et al. Efficacy and Safety of Intranasal Esketamine for the Rapid Reduction of Symptoms of Depression and Suicidality in Patients at Imminent Risk for Suicide: Results of a Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled Study. Am J Psychiatry 2018; 175:620. * Schatzberg AF, Fountoulakis KN. Esketamine 5 Years After Approval: Welcome New Data With Continuing Questions. Am J Psychiatry 2025; 182:892. * Fountoulakis KN, Saitis A, Schatzberg AF. Esketamine Treatment for Depression in Adults: A PRISMA Systematic Review and Meta-Analysis. Am J Psychiatry 2025; 182:259. * Sanacora G, Ahmed M, Brown B, et al. Real-World Safety of Esketamine Nasal Spray: A Comprehensive Analysis Almost 5 Years After First Approval. Am J Psychiatry 2025; 182:913.Topic 119992 Version 20.0 --- ## 🔗 Связи в атласе: * 📂 **Родительский раздел:** [[🌧️ Аффективные расстройства и депрессия]] * 🔄 **Смежные темы раздела:** - [[Детская униполярная депрессия — эпидемиология, клинические осо]] - [[Суицидальные мысли и поведение у детей и подростков — оценка и настройка]]